长寿医学进展真实存在,骗局也同样如此

【编者按】

在长寿热潮席卷全球的当下,科学进步与商业炒作并存。本文揭示了这一领域的关键矛盾:实验室数据与临床证据之间的鸿沟。面对市场上琳琅满目的”长寿产品”,消费者需要擦亮双眼,理性看待科学研究的渐进性,警惕那些打着科学旗号却缺乏充分人体试验证据的商业宣传。唯有掌握科学常识,才能在这场生命科技革命中明辨真伪,做出明智选择。

Abstract illustration of a brightly colored pelvis with stylized internal organs and a red flower in the center, symbolizing vitality and longevity, set against a pink and purple background.
长寿热潮中的机遇与风险
“不幸的是,科学研究需要时间,在研究人员开发新疗法的同时,许多人将继续从长寿革命中获利,将补充剂或健康设备包装成更长寿、更健康生活的关键——这些产品虽然有前景的实验室数据,但缺乏适当的人类证据。”

这就是为什么理解长寿科学现在比以往任何时候都更加关键——为了避免上当受骗。

长寿领域的现状

几乎每周都有关于延缓衰老的科学突破(或至少声称如此)的新闻报道。与此同时,社交媒体上充斥着推销补充剂和饮食计划的广告和网红,声称能帮助我们活得更久。

显然,长寿领域正迎来高光时刻,但这究竟是医学科学的下一场革命,还是注定昙花一现的健康热潮?

答案可能是两者兼有。历史上充斥着以药丸或药剂形式兜售永葆青春的骗子,而今天的许多长寿企业家很可能也会加入他们的行列。但长寿进入公众视野是有原因的:科学家们正在取得令人难以置信的突破性进展,这些进展可能帮助我们活得更久、更健康。

衰老的科学原理

老年人显然更有可能死亡,但风险增加的幅度相当惊人:一个人的死亡风险每八年翻一番。这意味着当你20多岁时,你在某一年死亡的概率可能是千分之一,但当你90多岁时,你的风险可能超过六分之一——就像掷骰子决定生死。

这种风险上升背后的原因是随着年龄增长,患癌症、心脏病、痴呆症等疾病的风险同样急剧增加。如果我们能找出减缓甚至逆转生物衰老过程的方法,我们就能降低患上这些疾病的风险。

“第一批长寿药物可能会在今天大多数在世的人有生之年获得批准——甚至可能在未来五年内。”
延缓衰老的巨大潜力

很难夸大这可能对人类产生的影响。研究人员估计,即使是治愈癌症也只能将平均预期寿命延长两到三年,因为那些幸运存活下来的人几年后会死于心脏病发作或痴呆症。然而,治疗潜在的衰老过程将同时减缓癌症、痴呆症和其他疾病的进展。我们将保护自己免受人类大多数致命杀手的侵害。

几十年来,大多数科学家认为减缓衰老是不可能的,这也是历史上许多研究人员忽视这一领域的原因。这种缺乏关注和可信度导致了资金不足——美国国立卫生研究院在癌症研究上的投资比衰老生物学多近20倍。减缓衰老也是一个巨大的挑战,因为测试干预措施的试验可能需要数十年——如果治疗有效,人类可以活80年以上,甚至可能更久。

长寿研究的重大突破

在过去的几十年里,长寿研究取得了重大进展。在1990年代,科学家们发现改变线虫DNA中的单个基因可以使其寿命翻倍。虽然这一发现不会直接适用于人类(我们比蠕虫复杂一些),但它让科学界认识到衰老并非某种不可能理解的复杂过程。与此同时,基因编辑技术正在迅速改进,意味着我们拥有了利用这一发现所需的工具。

自那时起,科学家们发现了所谓的衰老过程的标志,即我们变老背后的基本细胞和分子驱动因素。从分子层面(对我们DNA或构成细胞的蛋白质的损伤)到系统层面(荷尔蒙变化和免疫系统效率的逐渐丧失),我们比以往任何时候都更清楚地了解从皱纹、白发到癌症和痴呆症等各种现象的驱动因素。

“一种技术使114岁老人的细胞几乎与生命最初时刻的细胞无法区分。”

从生物医学的角度来看,这些发展令人兴奋。一旦你知道某事物的驱动因素,你就有更好的机会找出如何减缓它,实验室和动物测试为我们提供了数十个有前景的线索,用于减缓——甚至可能逆转——人类衰老。这些方法包括减少动物的卡路里摄入以显著延长它们的健康寿命,到对蠕虫DNA进行单字母改变使其寿命延长十倍。我们甚至可以采用一种称为表观遗传重编程的技术,该技术已被用于使114岁老人的细胞几乎与生命最初时刻的细胞无法区分。

还有越来越多有前景的药物——目前的领先者是雷帕霉素和阿卡波糖两种药物的组合,可以使小鼠寿命延长30-40%。同时,给予衰老细胞清除药物(senolytics)的小鼠寿命更长,患癌症的频率更低,心脏问题更少。它们还能跑得更远更快,经历更少的认知衰退,而且坦率地说,看起来状态极佳。

Illustration of two human profiles facing opposite directions, overlaid with a stylized DNA double helix and circular patterns, on a gradient background.
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⏰ 发布时间: 2025年10月01日

衰老细胞清除化合物在体外降低血液样本的表观遗传年龄

【编者按】

衰老细胞清除药物研究迎来新突破。最新实验发现,JQ1、RG7112等四种化合物能在体外显著降低血液样本的表观遗传年龄指标,为抗衰老药物筛选提供了创新方法学路径。这项研究不仅揭示了特定化合物逆转衰老标志物的潜力,更开创性地建立了基于表观遗传时钟的快速药效评估体系,为开发精准靶向衰老细胞的新型疗法奠定重要基础。

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摘要

衰老细胞清除药物让人们期待它们能够特异性清除特定组织中的衰老细胞亚群。在本研究中,我们示例性地分析了人类血液样本在体外经过3天处理后是否会降低与年龄相关的生物标志物,特别关注表观遗传年龄预测。在八种测试化合物中,JQ1、RG7112、nutlin-3a和AMG232降低了表观遗传年龄,表明这种方法可能有助于衰老细胞清除化合物的药物筛选。

引言

细胞衰老是一种永久性细胞周期停滞状态,细胞保持代谢活性但停止增殖或进入凋亡。虽然衰老可能有助于预防肿瘤形成,但越来越多的证据表明,随着我们年龄增长,衰老细胞的积累会对组织功能产生负面影响。已发现小分子化合物能够选择性靶向衰老细胞。这些所谓的衰老细胞清除药物可能为预防与年龄相关的疾病提供有前景的策略。
为了识别新型且更有效的衰老治疗药物和组合,已采用高通量筛选方法。例如,一种方法涉及检测小鼠胚胎成纤维细胞中的衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)。或者,高通量筛选已用于体外检测p16Ink4a阳性细胞和体内表型筛选。迄今为止,衰老细胞清除化合物的体外筛选主要依赖于成纤维细胞,只有少数研究考虑了外周血单个核细胞(PBMCs)。此外,关于衰老细胞清除药物如何影响表观遗传年龄预测知之甚少。
衰老与高度可重复的DNA甲基化变化(DNAm)相关,这些变化可用于年龄预测。虽然许多这些预测基于全基因组表观遗传谱,但对少量与年龄相关的CpGs进行靶向分析也被证明能产生准确结果。我们预期白细胞内存在衰老亚群,如果衰老细胞清除药物优先靶向这些细胞,它们可能也会降低表观遗传年龄估计值。

结果与讨论

我们选择了八种具有潜在衰老细胞清除活性的化合物,它们靶向不同的抗凋亡途径:其中,RG7112(RO5045337)、AMG232(KRT-232;Navtemadlin)和nutlin-3a是核定位E3泛素连接酶MDM2的抑制剂,它们破坏p53和MDM2之间的相互作用,导致p53稳定并促进衰老细胞凋亡。JQ1是一种BET溴结构域抑制剂,靶向非同源末端连接DNA修复途径。我们还包括了BH3模拟物,如靶向多种BCL-2家族蛋白的ABT263(navitoclax),以及特异性抑制抗凋亡蛋白MCL-1的S63845。此外,我们使用了酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼和天然存在的黄酮类化合物槲皮素,后者抑制SIRT1/PI3K信号通路,通常联合使用以产生协同效应。最后,我们还包括了荜茇酰胺,这是长胡椒果实中的一种酰胺生物碱,通过抑制氧化应激反应蛋白选择性诱导衰老细胞死亡。
为了确定这些化合物的半数抑制浓度(IC50),我们用不同浓度处理健康供体的PBMCs,在体外培养三天并分析细胞活力。基于这些结果,我们选择了两个浓度——一个低于IC50,一个高于IC50(随后分别称为低浓度和高浓度)——来评估它们对不同年龄(22-68岁)的12-18名供体的表观遗传年龄预测的影响。用于这些预测的衰老特征基于CCDC102B、FHL2和PDE4C基因中的三个CpGs。在未处理的PBMCs中,预测年龄与实际年龄之间的相关性很强(R2=0.95),平均年龄偏差为0.34年。此外,重复测量证实了这些测量结果的高度可重复性。
值得注意的是,四种化合物的处理导致表观遗传年龄预测降低:RG7112(低浓度和高浓度的平均偏差分别为-2.7年和-3.9年;年龄偏差的单样本t检验:p=0.002和0.0001)、JQ1(平均偏差为-2.2年和-3.0年;p=0.02和0.005)和AMG232(高浓度平均偏差=-3.0年;p<0.05)。

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⏰ 发布时间: 2025年02月04日

【美国波士顿】ABT-263治疗可逆转皮肤老化并促进伤口愈合

【编者按】

最新研究表明,局部使用ABT-263药物可有效清除衰老细胞,显著改善老化皮肤的伤口愈合能力。这一发现为抗衰老治疗提供了新思路,或将推动皮肤修复与再生医学的发展。

A service of the American Association for the Advancement of Science
研究发现
“局部使用ABT-263有效减少了老化皮肤中的多种衰老标志物,从而为改善后续伤口愈合创造了条件”
实验设计

研究人员发现,一种名为ABT-263的药物能显著改善老化皮肤的伤口愈合能力。当直接应用于老年小鼠皮肤时,ABT-263有助于清除被称为衰老细胞的老化受损细胞,并加速皮肤受伤后的愈合能力。

机制研究

随着人体老化,体内会积累衰老细胞——这些受损细胞无法正常运作但拒绝死亡。这些细胞在皮肤等组织中的堆积会减慢身体受伤后的愈合能力。研究人员将ABT-263应用于老年小鼠皮肤五天。处理后的皮肤显示出较少的细胞老化迹象,当制造小伤口时,与未处理的小鼠相比,伤口愈合速度更快。到第24天,80%接受ABT-263治疗的小鼠伤口完全愈合,而未治疗的小鼠仅为56%。

炎症反应

有趣的是,ABT-263在皮肤中引发了短暂的炎症高峰,这出人意料地帮助了愈合过程。炎症似乎”唤醒”了皮肤的修复系统,使其对伤口反应更快。此外,ABT-263增加了与伤口修复相关基因的活性,如参与胶原蛋白产生和新血管生长的基因,这两者对于皮肤强度和再生都至关重要。

选择性作用

研究还发现,ABT-263选择性地减少了老年小鼠中的衰老细胞,而不影响年轻小鼠,表明该药物在老化组织中特别有效,因为这些受损细胞会在老化组织中积累。此外,由于ABT-263直接应用于皮肤,它避免了与口服衰老细胞清除药物相关的常见副作用。

“我们的研究强调了局部衰老细胞清除治疗在增强老化皮肤伤口愈合方面的潜力,为术前护理提供了一个潜在有前景的策略”
研究前景

虽然结果很有希望,但需要更多研究来确认这种治疗对人类是否安全有效。然而,这项研究代表了再生医学中令人兴奋的进步,为改善老化皮肤的伤口愈合开辟了新的机会。

A service of the American Association for the Advancement of Science
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⏰ 发布时间: 2024年12月03日